近期，第七屆中國生物醫(yī)藥創(chuàng)新合作大會(huì)在廣州知識(shí)城會(huì)展中心盛大開幕。大會(huì)聚焦于細(xì)胞與基因治療（CGT）產(chǎn)業(yè)發(fā)展，匯聚權(quán)威領(lǐng)袖、行業(yè)專家以及投資項(xiàng)目負(fù)責(zé)人等重磅大咖，以1場全體大會(huì)、9場專題論壇的形式展開為期兩日的行業(yè)討論。

第七屆中國生物醫(yī)藥創(chuàng)新合作大會(huì)現(xiàn)場

高騰生物CGT總經(jīng)理韋慶焜在本次大會(huì)上作主題為“細(xì)胞基因治療產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化解決方案”的精彩演講，為觀眾展示了高騰生物CGT CDMO的服務(wù)范圍與硬核實(shí)力。

高騰生物總經(jīng)理韋慶焜演講

據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，全球CGT大多數(shù)處于早期研發(fā)階段（包括臨床前研究和臨床Ⅰ期），CGT市場處于萌芽期。我國開展的CGT臨床試驗(yàn)數(shù)量目前位居全球第二，臨床開發(fā)熱情高漲。為進(jìn)一步拓展這個(gè)領(lǐng)域，國家從十三五到十四五期間出臺(tái)了很多政策與CGT相關(guān)的治療原則，旨在加快產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

CGT全球研發(fā)現(xiàn)狀

Yin et al. Journal of Hematology & Oncology (2022) 15:139

由于復(fù)雜的技術(shù)機(jī)制、高門檻的工藝開發(fā)和大規(guī)模生產(chǎn)、嚴(yán)苛的法規(guī)監(jiān)管要求、有限的產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)，使得CGT產(chǎn)品相比傳統(tǒng)制藥更加依賴CDMO。高騰生物順應(yīng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)律，依托漢騰生物已成熟的大分子CDMO服務(wù)平臺(tái)，致力打造國際化一站式CGT CDMO平臺(tái)，專注于提供蛋白、質(zhì)粒、慢病毒、腺病毒、AAV、免疫細(xì)胞、干細(xì)胞等生產(chǎn)服務(wù)，包括工藝和分析方法開發(fā)和驗(yàn)證、方法學(xué)轉(zhuǎn)移、小試、中試、GMP/商業(yè)化生產(chǎn)、IND注冊申報(bào)等一站式專業(yè)化服務(wù)， 竭誠為客戶提供生物類藥物藥理/毒理批、臨床試驗(yàn)用藥及上市后商業(yè)化生產(chǎn)。

談及高騰生物CGT CDMO的服務(wù)能力，韋慶焜指出，對于生物制藥產(chǎn)業(yè)化的技術(shù)平臺(tái)，無論抗體藥物還是CGT藥物，底層的產(chǎn)業(yè)化邏輯體系都是類似的，一個(gè)藥物靶標(biāo)到一個(gè)成熟的商業(yè)化產(chǎn)品都需要經(jīng)過遞送體系、宿主細(xì)胞選擇、上游放大方案、下游純化工藝、制劑方法以及貫穿全過程的質(zhì)量控制等層層挑戰(zhàn)，這也是高騰生物CGT產(chǎn)業(yè)化的解決思路。

一、藥物遞送體系

病毒載體生產(chǎn)壁壘高、步驟復(fù)雜。高騰生物的CGT藥物遞送體系有多個(gè)選擇，包括腺病毒（Adv）以及腺相關(guān)病毒（AAV）、慢病毒（LV）和溶瘤病毒（HSV）。韋慶焜指出，這些病毒載體各有優(yōu)勢，比如LV，主要用于T細(xì)胞的修飾；AAV適用性更廣泛，理化更穩(wěn)定，免疫原性低，研究更透徹；HSV對于腫瘤細(xì)胞的特異性有更大的優(yōu)勢。至于選擇哪一種病毒載體，可從藥物性質(zhì)、給藥方式以及成本等方面考慮。

二、宿主細(xì)胞選擇

不同病毒載體導(dǎo)致可選的宿主細(xì)胞是有差異的，常用的宿主細(xì)胞體系包括了CHO細(xì)胞、Vero細(xì)胞和GEX細(xì)胞等。韋慶焜強(qiáng)調(diào)，高騰生物CHO細(xì)胞株已獲得商業(yè)化授權(quán)許可，優(yōu)勢是高產(chǎn)能力（最高可達(dá)20g/L的目標(biāo)產(chǎn)物表達(dá)量），表現(xiàn)出持續(xù)良好的生長表型，容易適應(yīng)各種化學(xué)成分限定的培養(yǎng)基，以及能夠進(jìn)行人類兼容的糖基化等諸多特點(diǎn)，適合大規(guī)模工業(yè)化培養(yǎng)。

CHO細(xì)胞是最常用的宿主細(xì)胞，從1987 年到2021年2月，通過培養(yǎng)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞生產(chǎn)的獲批生物藥中有 81% 是使用CHO細(xì)胞生產(chǎn)。

而Vero細(xì)胞因β和α基因缺陷不能表達(dá)干擾素蛋白，對病毒易感，適用于各種滅活病毒疫苗的生產(chǎn)，并已擁有商用的HEK293細(xì)胞株。另外，GLYCOEXPRESS® (GEX®)細(xì)胞是由德國Glycotope公司與漢騰生物聯(lián)合開發(fā)的源自人類髓性白血病細(xì)胞系，其優(yōu)勢在于灌流培養(yǎng)中表現(xiàn)出優(yōu)異的生長能力（5*107cell/mg），并且在工藝轉(zhuǎn)移技術(shù)中，我們已完成10L-1000L規(guī)模的穩(wěn)定性測試，幾乎沒有表現(xiàn)差異。

三、上游工藝放大

上游工藝平臺(tái)的選擇策略，需要從技術(shù)層面（遞送系統(tǒng)、宿主細(xì)胞類型等）以及非技術(shù)層面（項(xiàng)目階段、目的以及法規(guī)、商業(yè)價(jià)值等）考慮。以病毒載體為例，除固定床反應(yīng)器/細(xì)胞工廠以及攪拌式細(xì)胞培養(yǎng)以外，高騰生物的放大工藝亮點(diǎn)在于環(huán)軌式懸浮細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，最大體積培養(yǎng)可高達(dá)2500L，可減少攪拌式培養(yǎng)帶來的剪切力，適應(yīng)范圍廣。

環(huán)軌式細(xì)胞培養(yǎng)的工藝放大難點(diǎn)中等，運(yùn)營成本相比較低。

四、下游工藝純化

超速離心雖具備純度高、滴度高和工藝簡單等優(yōu)勢，但難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。韋慶焜提出，商業(yè)化生產(chǎn)需要標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)?；土鞒袒?b>高騰生物的下游工藝純化平臺(tái)主要通過澄清、超濾和純化等步驟來實(shí)現(xiàn)，還可以把控?zé)o菌、工藝穩(wěn)定性等指標(biāo)。

標(biāo)準(zhǔn)的病毒載體下游工藝平臺(tái)建立

五、制劑方案開發(fā)

考慮給藥方式，那就要建立制劑處方和工藝開發(fā)平臺(tái)。通常在選定制劑方案和包材之后，還需要考慮可開發(fā)性研究，處方和工藝開發(fā)，對制劑的穩(wěn)定性進(jìn)行考察。除液體、凍干等制劑形式外，鼻噴制劑成為基因治療/蛋白產(chǎn)品的一種新給藥方式，高騰生物具備完整的鼻噴制劑方案開發(fā)能力。

高騰生物可進(jìn)行液體、凍干、鼻噴/吸入式制劑方案開發(fā)

六、質(zhì)量體系控制

質(zhì)量控制是CGT研發(fā)過程中最復(fù)雜的事。高騰生物已建立研發(fā)階段和符合GMP生產(chǎn)階段的質(zhì)量管理體系和管理流程，持續(xù)維持法規(guī)要求，符合CGT項(xiàng)目申報(bào)或商業(yè)化上市審查。研發(fā)及生產(chǎn)過程中，我們不僅需要對質(zhì)粒、病毒載體和細(xì)胞等方面進(jìn)行質(zhì)控，還需要保證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性、真實(shí)性和可追溯性。

面對層層挑戰(zhàn)，高騰生物專注技術(shù)創(chuàng)新，攻堅(jiān)生產(chǎn)“卡脖子”問題。韋慶焜表示，在國家政策支持以及投融資環(huán)境良好的背景下，高騰生物以成為粵港澳大灣區(qū)CGT CDMO龍頭企業(yè)，業(yè)務(wù)輻射至亞洲、歐洲等海外市場為目標(biāo)，致力于為國內(nèi)外CGT公司提供從研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的一站式CDMO服務(wù)。

關(guān)于高騰生物：

高騰生物是一家專注于打造領(lǐng)先CGT CDMO 服務(wù)平臺(tái)的企業(yè)，由廣州漢騰生物科技有限公司與廣州高新區(qū)投資集團(tuán)有限公司協(xié)同合作開發(fā)，核心團(tuán)隊(duì)由具有專業(yè)科研和管理經(jīng)驗(yàn)的優(yōu)秀人才組成，業(yè)務(wù)覆蓋蛋白、質(zhì)粒、科研級/工業(yè)級病毒、免疫細(xì)胞、干細(xì)胞生產(chǎn)工藝和分析方法學(xué)開發(fā)及驗(yàn)證、中試生產(chǎn)、分析和質(zhì)量控制、方法學(xué)轉(zhuǎn)移、IND申報(bào)等。

目前有深圳光明區(qū)研發(fā)和工藝開發(fā)中心和廣州黃埔區(qū)中試和生產(chǎn)中心兩大基地?；亟ㄔO(shè)基于QbD理念設(shè)計(jì)，具備符合國際標(biāo)準(zhǔn)的cGMP生產(chǎn)設(shè)施，獨(dú)立的GMP生產(chǎn)線，全封閉系統(tǒng)，有效防止批間交叉污染；另外，產(chǎn)能布局靈活，滿足不同IND到BLA到商業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)。